原作者:John Dart

原文找不到了。这里的链接内容相关: www.nature.com/jid/journal/v127/n2/full/5700731a.html

翻译:周迎春。初次翻译:2007年4月。最后更新:2012/12/30。

2006年EB大会

2006年10月10日-12日

都柏林

    70多位国际EB专家和相关科学、医学领域的专家出席了这次自2000年国际DebRA大会后的首次国际EB大会。我们听到很多激动人心的新发现。爱尔兰皮肤科医生艾伦·埃汶评论说:“感觉这是EB研究的一个关键时刻”,这也是与会人员的共同感受。

    我们每个人都通过基因从父母身上遗传一些身体特征,比如眼睛颜色、身材、发质,甚至患某些疾病的概率。每个基因都携带一些编码信息,指导细胞生成蛋白质。人体的基因总共可以编码大约3万种蛋白质,这些蛋白质构成人体的细胞和组织。

    大疱性表皮松解症是一种遗传病,由缺陷的基因引起。发病的父母或不发病但携带缺陷基因的父母都可能把EB的基因传递给子女,不同的EB亚型遗传方式也有一些区别。但是,有些EB也可能自发产生(即不是遗传的)。

    单纯型EB是一种影响皮肤表层(即表皮)的疾病。它是由一种编码纤维状的胶原蛋白的基因缺陷引起的,胶原蛋白在皮肤细胞间形成刚性的骨架。当缺少这种骨架的时候,皮肤受到摩擦很容易导致细胞间结构瓦解,形成EBS典型的水疱。

    交界型EB影响皮肤的表皮和内层组织(即真皮)的结合部。交界型EB可以影响多种蛋白质,这些蛋白质都对表皮和真皮粘连在一起起作用。缺陷的基因可以打断它们联系的链条,使皮肤非常脆弱。

    这种病的第三种类型称为营养不良型EB。这种类型都是由一种编码VII型胶原蛋白的基因缺陷引起。这种胶原蛋白在交界层下面形成一种“尼龙扣”,把表皮和交界层牢固的附着到真皮上。

基因治疗之路

    对多数与会者来说,首例成功的EB基因治疗是会上最让人激动的报告。意大利的米切尔·德·卢卡教授和他的同事已经“治愈”了36岁的JEB患者克劳德大腿上的一块儿皮肤。他们首先在实验室里分离并培养了皮肤“干细胞”(皮肤中可以持续分裂,生成各种特化细胞的细胞)。然后他们给这些干细胞植入了正常的基因,并用它们生成一块移植用的皮肤,就像通常烧伤病人的治疗方法一样。意大利的团队最后把这个皮片移植到克劳德的大腿上。这次移植手术刚好是在这次EB大会的一年前进行的,德·卢卡报告说这块皮肤仍然是健康的,没有水疱!

    这是自从发现引起EB的基因以后患者和研究人员都在期盼的“原理证明”,非常振奋人心。但是尽管我们都对这种疗法的前景充满希望,我们一定不能把它看成对 EB的最终攻克。就像欧文说的,“这就像探月工程,一个人做过了不等于每个人都可以做。”克劳德需要做很多次皮片移植才能治疗他体表的大块皮肤,并且还需 要进行多次临床试验才能最终批准大面积使用这种疗法。

    同时,还有很多项目正在探索修复EB患者基因的其它方法。其中最重要的可能是一种本月为发明者赢得了诺贝尔医学奖的技术。尽管意大利团队使用的把一份好基 因导入克劳德细胞的技术对隐性遗传的突变有效(此时一份好的基因可以代替坏的基因的工作),这个获奖的技术却可以阻止显性基因突变表达,如不予阻止则显性 突变会使引入的好基因不能起作用。用这种新技术,苏格兰和德克萨斯的研究人员已经能在患单纯型EB的老鼠皮肤细胞中“敲除”显性的坏基因,替换成好基因。 这个方法还不能做人体实验,但研究人员正在与意大利的团队合作以尽快做测试。

改进的基因疗法

    对基因疗法的一种担心是给患者引入好基因的时候我们可能意外激活致癌基因。尽管在其它试验中没有发生过,这种情况确实曾在数年前对一种免疫缺陷疾病的基因 治疗试验中发生过。做为一个广泛的跨欧洲合作项目的一部分,法国的研究人员正在设计新一代的基因“载体”,可以把好基因运送到细胞中,同时保护细胞不发生 癌症。

    基因疗法的另一个难题是如何把好的基因不仅送到体表皮肤中,也送到口腔、消化道和其它受EB影响的部位。 移植这么多内部组织即使不是不可能,也是很困难的。

    加利福尼亚的学者针对这个难题描述了一种可能的解决办法,他们直接把基因矫正过的细胞注射到患营养不良型大疱性表皮松解症的白鼠血液中。他们发现这些细胞 在患病白鼠的伤口附近生成了正常的胶原蛋白。可能即使皮肤细胞被注射到血液中它们也能在自己应该待的位置落户,这是否能发展成一种EB的“细胞”疗法?

    这个小组的另一项早期研究更让人吃惊,注射到静脉中的胶原蛋白好像也可以在皮肤伤口处聚集。没有人知道这是怎么发生的,但这能否发展出EB的另一种疗法--“蛋白疗法”?

    这些石破天惊的发现还需要被其他独立研究小组确认并在白鼠和人体进行更详细的研究,但它们非常可能给EB的全身性基因疗法提供新的途径。和日本一个团队在大会上报告的发现比起来 ,美国人的发现也算不上太离奇。日本人发现白鼠的骨髓干细胞也能附着到皮肤上,推测是它们生成了新的皮肤细胞。有朝一日这可能是另一种给全身提供基因矫正过的干细胞的方法。

基因治疗之外

    如果西班牙研究人员的工作能成功,我们可能就不需要修改某些EB患者的细胞基因了。在皮肤外层角化细胞下边有一种“纤维原细胞”,可以经受从一个人移植到 另一个人--免疫系统对它们没有强烈的排斥。此外白鼠试验表明即使角化细胞有缺陷,纤维原细胞也可以产生足够的胶原把皮肤的两层细胞“拉牢”。西班牙的小 组正在用EB患者自身的纤维原细胞和健康捐献者的纤维原细胞混合来制作移植用皮片。他们希望这些皮片可以治疗营养不良型EB,正常捐献者的纤维原细胞可以 产生足够的胶原蛋白来修复皮肤。类似的,英国 Intercytex 公司的研究人员介绍了一种含有纤维原细胞的产品,正在测试治疗腿上溃疡的效果。这家以及其它生物科技公司已经有了制造、运输、存储和应用细胞疗法的知识, 对开发针对EB的类似产品很有价值。

    尽管矫正缺陷基因是EB研究人员的“圣杯”,仍有许多学者在研究控制这种疾病和常见的致命的并发症--鳞状细胞癌的新药。同样,我们也了解到一些关于促进伤口愈合,改进创伤护理产品,早期产前诊断,EB患者骨健康,以及治疗和预防骨质疏松症的研究。

    在不远的将来会需要对这些新的疗法进行临床测试。因此一个紧迫的任务是找到尽可能多的愿意并且可以参加临床试验的EB患者。

    这次EB大会特意为患者和他们的家庭增加一场会议,介绍研究进展并回答提问。“我们知道造成EB的基因和蛋白已经10年了,”伦敦大学国王学院的实验皮肤 病理学荣誉退休教授,伦敦盖伊医院圣约翰皮肤病研究所的荣誉皮肤科顾问医生罗宾·伊迪说,“我们现在进行到下一阶段了--怎样去修复它们。”

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