原文链接:http://www.ojrd.com/content/5/1/12 本地存档。作者:Jo-David Fine。原文发表于2010年

翻译:周迎春(疾病名称和一些其它内容参考了林志淼博士的译法)。初次翻译:2013年3月。最后更新:2013/04/05 。

摘要

    遗传性大疱性表皮松解症包括多种因皮肤和其它有关组织结构脆弱而引起的反复长大疱的疾病。各种EB类型和亚型都罕见。美国的总和发病率和流行率分别是每百 万人中约19和8人。临床表现的范围非常广,从手和脚的局部水疱到全身皮肤水疱、口腔水疱,乃至影响到多个体内器官。每种EB亚型都是由编码几种蛋白质的 基因突变引起的,这些蛋白质与维持角化细胞结构稳定或角化细胞粘附到下层真皮有密切关系。对EB做诊断和分型,最好通过详细询问患者和家族病史,并与免疫 荧光抗原检测和扫描电镜相对照,有时还需要做DNA分析。完善的患者护理需要多学科协同,围绕下列环节进行:保护易受伤的组织,使用精细的创伤护理敷料, 积极的营养支持,当有皮肤并发症时早期给予药品或手术干预。患者的愈后差异很大,取决于EB亚型和患者的整体健康情况。

定义

    遗传性大疱性表皮松解症(EB)包括30多种表型或基因型不同的 种类,共同特点是体内和体表上皮组织的机械脆性。所有EB的共同特征是这些组织即使受到轻微的摩擦,也会反复产生水疱或糜烂。

分类

    总的来说,基于水疱在皮肤超微结构中的位置(表2),遗传方式,以及临床、电镜(表3)、免疫组织化学(表4)、基因型特点的组合,来区分EB患者的类型 和亚型。在2008年关于诊断和分型的共识报告中,对每一种主要的EB亚型都做了充分的讨论。这份报告立足于国际EB专家组的建议,可以取代之前两份分型 方案。

    遗传性EB主要有四种:单纯型(EBS),交界型(JEB),营养不良型(DEB)和金德乐综合征。它们的表现型和基因型各不一样,但更重要的是皮肤分裂 的超微结构位置不同。表皮内大疱是EBS的标志。单纯型可进一步根据大疱发生在表皮的基底层(最下层)或基底上层(外层)再细分。而JEB和DEB患者的 大疱分别位于皮肤基底膜(真皮和表皮的交界)区的透明板中和致密板下。金德乐综合征可以在一份皮肤样本中见到多处分离面。表5列出了最新的共识报告中确认 的每一种主要的EB类型和亚型。报告中已经指出,和以前的分方案相比增加的主要内容是: (1)EBS细分成基底层型和基底层上型,这样就能包括三种罕见的水疱在基底上层的机械性大疱病;(2)增加了第四种EB类型,金德乐综合征,以前叫做光 敏性皮肤异色症;(3)增加了喉-甲-皮肤综合征(LOC综合征,以前叫做Shabbir综合征), 因为它的分子靶标与JEB一样。

表1 EB的曾用名

名字 曾用名
遗传性EB(Inherited EB) EB hereditaria
限局型EBS(EB simplex, localized) EBS,Weber-Cockayne
手掌脚掌型EBS
EBS-DM(EB simplex, Dowling-Meara) 疱疹样EBS
非DM泛发型EBS
(EB simplex, generalized non-Dowling-Meara)
EBS, Koebner
EBS,其它泛发型
交界型EB(Junctional EB) 萎缩性EB(EB atrophicans)
Herlitz型JEB(JEB-Herlitz) 严重泛发型JEB(JEB generalisata gravis)
非Herlitz型JEB(JEB, non-Herlitz) 中度泛发型JEB(JEB generalisata mitis)
显性遗传营养不良型EB DDEB, Pasini and Cockayne-Touraine variants
严重泛发型RDEB (RDEB-sev gen) RDEB, Hallopeau-Siemens
RDEB generalisata gravis
其他泛发型RDEB (RDEB-O) RDEB, non-Hallopeau-Siemens
温和泛发型RDEB(RDEB generalisata mitis)
先天性局限性皮肤萎缩型EB Bart's综合征

表2 各主要EB类型的水疱深度

主要EB类型 水疱深度
EBS 表皮内
JEB 透明板内
DEB 致密板下
金德乐综合征 多种深度(透明板内和致密板下)

表3 一些EB亚型的扫描电子显微镜下特点

EB类型 亚型 分裂位置 相关超微结构特点
RDEB 严重泛发型RDEB (RDEB-sev gen)
其他泛发型RDEB (RDEB-O)
致密板下
致密板下
锚原纤维缺失或处于初级形态
锚原纤维缺失或处于初级形态
EBS基底层上型 浅表型EBS
致死性棘层松解型EB
斑菲素蛋白缺乏
角质层下
基底上层
表皮中间
---
棘层松解,细胞核周围角蛋白丝收缩
细胞核周围角蛋白丝收缩,基底上层桥粒小
EBS基底层型 限局型EBS
EBS-DM
其他泛发型EBS
常染色体隐性EBS(EBS-AR)
基底角化细胞
基底角化细胞
基底角化细胞
基底角化细胞
---
角蛋白丝集聚
---
基底角化细胞中角蛋白丝缺失或减少
交界型EB Herlitz型JEB(JEB-H)
泛发型非Herlitz型JEB(JEB-nH gen)
伴幽门闭锁JEB(JEB-PA)
透明板内
透明板内
透明板内
半桥粒显著减少或缺失; 基底下致密板缺失;锚丝缺失
半桥粒正常或体积小数量少
半桥粒斑减小伴致密板变薄
DDEB 泛发型DDEB (DDEB-gen)
新生儿大疱性皮肤松解型DDEB (DDEB-BDN)
致密板下
致密板下
锚原纤维数量正常或减少
基底角化细胞中高电子密度的星状体;锚原纤维数量减少

表4 部分EB亚型抗原染色的鉴别因素

抗原 EB亚型 典型染色图样
角蛋白5 --- 角化细胞中正常的网状结构
角蛋白14 EBS,常染色体隐性遗传 角化细胞中纤丝着色缺失或明显不足
层粘连蛋白-332 JEB-H
JEB-nH*
沿表皮真皮交界处着色缺失或明显不足
沿表皮真皮交界处着色不足
XVII型胶原 JEB-nH* 沿表皮真皮交界处着色缺失或明显不足
VII型胶原 严重泛发型RDEB
其它泛发型RDEB
反转型RDEB
新生儿大疱性皮肤松解型DEB(只在水疱的活跃期)
一般沿表皮真皮交界处着色缺失
沿表皮真皮交界处着色减少
沿表皮真皮交界处着色变动
基底和基底上层底部角化细胞内颗粒状着色;沿表皮真皮 交界处着色缺失或明显不足
网蛋白 伴肌肉萎缩EBS
伴幽门闭锁EBS
EBS-Ogna
沿表皮真皮交界处着色缺失或明显不足
沿表皮真皮交界处着色缺失或明显不足
沿表皮真皮交界处着色不足
α6β4整合素 伴幽门闭锁JEB
伴幽门闭锁EBS
沿表皮真皮交界处着色缺失或明显不足
沿表皮真皮交界处着色缺失或明显不足
Kindlin-1 金德乐综合征 沿表皮真皮交界处着色缺失或明显不足

* 大多数JEB-nH患者的突变在编码层粘连蛋白-332的三个基因上,少数在编码XVII型胶原的基因上。要注意的是通常这两种抗原染色不同的JEB-nH患者的表现型没有区别。

流行病学

    用不同的采样方法对世界上不同人群做过多次EB发病率和流行率的估计,但最可信的是国家EB登记(NEBR)的数据,这是对整个美国大陆EB患者做的横断 面和纵向流行病学研究。在国立卫生研究院正式资助的16年间(1986-2002),对大约3300名EB患者做了确认、登记、分型、临床描述,并对后续 情况做了跟踪。在这一人群中,估计1990年EB的流行率是每百万人中8人,1986-1990年间的发病率为每百万新生儿中19人。随后又用这些数据估 计了美国EB基因的携带率。NEBR的流行率和发病率与其它地方的调查(其中人数最多的是意大利的EB登记)非常接近,这些调查中很多没有采用足够严谨的 流行病学采样方法。世界各地的数据在总体上的一致性提示NEBR中获得的流行病学数据可以推广到全球。值得注意的是,苏格兰报告的EBS流行率更高。还不 清楚这是因为苏格兰的EBS患者在识别和招募方面更容易,还是和其它地方相比苏格兰人确实有一些EB相关基因上的不同。比如,美国NEBR的EBS数据来 自NEBR研究人群的实际数据。考虑到EBS患者的不完全登记,基于NEBR数据修订过的关于美国流行率和发病率的估计已经经过同行评审并出版了专著。考 虑到限局型EBS的症状通常十分温和,如果EBS的患者登记不合比例的低,美国EBS流行率和发病率的数据 可能确实低估了。不过实际上美国的总体数据和意大利的非常接近,说明美国EBS的登记率可能并不低。

    美国NEBR研究的一个重要人口学发现是EB各亚型的分布没有性别和种族差异。特别的,考虑到美国各族群享受特别护理服务的比例差异后,NEBR的数据很好的反映了美国各族群在总人口中的比例。

    和此前各地零星案例报道的趋势相一致,NEBR中登记的患者大多数是EBS。EBS中的大多数是限局型。同样符合预期的是,泛发性JEB患者中大多数是较轻的非Herlitz亚型,泛发性RDEB患者中大多数是较轻的nHS亚型。 

临床描述

总体情况

    除机械性皮肤脆弱和很容易产生水疱或糜烂(图1)之外,遗传性EB的皮肤还有下面部分或全部特点:粟粒疹(实心小白色丘疹,像囊肿或脓疱)(图2);指甲 发育不良或缺失;瘢痕(经常是萎缩性的)。其它可能出现的情况还有:肉芽组织增生(口周,腋窝,颈后,腰椎,甲周和甲床沟),手掌和脚掌上局部或成片的皮 肤角化,色素沉着(炎症后着色过度或着色不足;斑驳或网状着色过度)。不常见的或不具特异性的皮肤表现有头发稀疏或缺失,白色丘疹样皮损(肉色或着色不足 的皮疹,通常在躯干下部),和少汗或多汗症。

图1 EB患者皮肤上典型的无炎症反应的水疱
图2 DDEB患者膝盖红斑上的粟粒疹

    当用皮肤的外观表现做诊断依据时,要考虑下面一些因素。 首先,一些症状的出现取决于年龄。不是所有这些症状都会在婴儿身上出现。比如,瘢痕、指甲营养不良、粟粒疹和肉芽组织增生可能在几个月甚至几岁后才出现。 因此,在特定阶段(比如婴儿期)没有这些症状不能用于鉴别诊断,但这些阶段是最需要做分型的时候。类似的,肉芽组织增生是EB最具有鉴别性的皮肤症状,几 乎只出现在泛发型JEB的Herlitz亚型中,但在某些成年患者中这种症状会完全自发消失。其次,一些症状(比如白色丘疹样皮损或先天性皮肤缺失)可能 出现在多种EB类型和亚型中,使之不足以作为分型诊断的依据。实际上,对NEBR的数据库做敏感性和特异性检验的结果显示,能满足90%的敏感性和特异性 (即使同时关联考虑3种症状),可做为诊断标记的皮肤症状,只有肉芽组织增生。这一结果说明诊断中过于依赖单一EB皮肤症状的表现与否有很大风险。

    所有遗传性EB的亚型都伴随着皮肤的机械性脆弱。轻轻的摩擦或旋转皮肤可以产生水疱。一般来说,JEB和RDEB患者的皮肤比EBS患者更加脆弱。尽管在 多数EB患者身上能看到是完整的水疱,但在一些浅表性(基底膜上)EBS亚型患者身上可能只有糜烂。EB的皮肤脆弱在天气或居住环境热的时候一般会加重, 因此患者家里使用空调很重要。在部分EBS-DM患者中有一种特别的现象,在发烧的时候会看到短期内水疱减少。水疱的季节(如夏天)依赖性在一些温和型或 限局型(特别是EBS)患者中更明显。而最严重的患者(特别是泛发JEB和RDEB)全身持续有水疱,所以温度的影响在临床上可以忽略。[译注:做为一个RDEB-HS患者的家长,我感觉RDEB-HS也有很明显的冬轻夏重,而且对护理的影响较大。]

    EB患者身上所有复层上皮组织都可能受疾病的影响。一般来说,体表皮肤中水疱面积越大情况越严重,其它上皮组织越可能受牵连。和体表症状一样,其它位置的 症状也随着年龄变化,同时首次发病时间和累积风险受EB亚型的影响很大。主要的粘膜症状累积风险会在各EB亚型的章节中详细讨论。下面同样会提到,某些 EB亚型还会累及没有上皮的器官或组织。比如在所有JEB亚型中都能看到牙釉质发育不 全(也只在JEB中出现)(因此这是一个很有效的鉴别因素),在一种特殊的EBS亚型中可能会有肌肉萎缩(先天或后发)。部分严重的EB患者会有一些其它 器官受到牵连,比如心脏和肾。

    当给已有一个患儿的家庭做遗传咨询的时候,很重要的一点是不仅同一种EB类型的患者皮肤之外的并发症严重程度和频率有很大差异,同一家族中的患者也会有明 显不同。这些并发症的风险和出现时间会随EB类型的不同有很大变化。部分EB类型和亚型因各种原因夭折的风险特别高。最后,除EBS之外,基因型和表现型 之间的关联很弱。

单纯型EB

    在2008年的共识报告中曾详细讨论过,EBS亚型种类繁多,皮肤症状的范围很广。除了三种罕见情况(表5)之外,EBS患者的水疱在表皮层内部。尽管限 局型EBS可能到儿童后期甚至成年后才长水疱,多数EBS患者出生时或出生后不久即发病。一般来说,与JEB和DEB相比,EBS患者的瘢痕、粟粒疹和甲 营养不良都很少见。但合并考虑这三种症状作为鉴别EBS的标志,敏感性和特异性也小于90%。

表5 主要EB亚型和突变蛋白质

EB类型 主要EB亚型 突变蛋白质
单纯型(EBS) 基底层上型
- 致死性棘层松解型EBS
- 斑菲素蛋白缺乏
- 浅表型EBS
基底层型
- 限局型EBS(EBS-loc)
- EBS-DM
- 其他泛发型EBS (EBS-gen nDM)
- 伴斑点状色沉EBS (EBS-MP)
- 伴肌肉萎缩EBS (EBS-MD)
- 伴幽门闭锁EBS (EBS-PA)
- 常染色体隐性EBS (EBS-AR)
- EBS,Ogna (EBS-Og)
- 移行性环状红斑型EBS (EBS-migr)

桥粒斑蛋白
斑菲素蛋白-1


角蛋白5;角蛋白14
角蛋白5;角蛋白14
角蛋白5;角蛋白14
角蛋白5
网格蛋白
网格蛋白,α6β4整合素
角蛋白14
网格蛋白
角蛋白5
交界型(JEB) Herlitz型JEB(JEB-H)
泛发型非Herlitz型JEB(JEB-nH gen)
限局型非Herlitz型JEB(JEB-nH loc)
伴幽门闭锁JEB(JEB-PA)
反转型JEB(JEB-I)
迟发型JEB(JEB-lo)
LOC综合征(喉-甲-皮肤综合征)
层粘连蛋白-332
层粘连蛋白-332或ⅩVII型胶原
ⅩVII型胶原
α6β4整合素
层粘连蛋白 332
?
层粘连蛋白-332 α3链
显性营养不良型(DDEB) 泛发型DDEB (DDEB-gen)
肢端型DDEB (DDEB-ac)
胫前型DDEB (DDEB-Pt)
痒疹型DDEB (DDEB-Pr)
甲型DDEB (DDEB-no)
新生儿大疱性皮肤松解型DDEB (DDEB-BDN)
VII型胶原
VII型胶原
VII型胶原
VII型胶原
VII型胶原
VII型胶原
隐性营养不良型(RDEB) 严重泛发型RDEB (RDEB-sev gen)
其他泛发型RDEB (RDEB-O)
反转型RDEB(RDEB-I)
胫前型RDEB (RDEB-Pt)
痒疹型RDEB (RDEB-Pr)
向心型RDEB (RDEB-Ce)
新生儿大疱性皮肤松解型RDEB (RDEB-BDN)
VII型胶原
VII型胶原
VII型胶原
VII型胶原
VII型胶原
VII型胶原
VII型胶原
金德乐综合征   kindlin-1

 

    最常见的EBS亚型,也是最常见的EB亚型,是限局型EBS,以前叫做Weber-Cockayne病。在国家EB登记的患者中,有一半人是EBS,其中 三分之二是限局型EBS。这些患者的水疱在手掌和脚掌最多(图3),其它体表皮肤受到足够摩擦后也会长水疱。粟粒疹、瘢痕和甲营养不良在各种EBS中的出 现频率从少见到罕见,其中最少的是限局型EBS。限局型EBS患者中唯一较多的皮肤外症状是局部的口腔溃疡或水疱,大约三分之一的患者会有,通常只在婴儿 期有。

图3 一名限局型EBS婴儿脚上的水疱

   泛发型EBS有多种亚型。最值得关注的是EBS-DM,它的病情最重,少数患者可在婴儿早期夭折。它最显著的特点是成片或 弓形分布的完整小疱(图4)。这种皮损的样子像单纯性疱疹,这种亚型以前曾叫做疱疹样EB,实际上它与疱疹病毒感染或一种叫疱疹样皮炎的免 疫性大疱病无关。到童年晚期,多数EBS-DM患者的手掌和脚掌会变厚(角化过度症),这种情况在进入中年以后又会缓解。尽管不普遍,但一些DBS-EM 患者在发热的时候症状会减轻。这种现象不好解释,因为环境温度升高会使所有EB患者的情况变差。EBS最值得一提的皮肤外症状是咽喉并发症,和JEB的症 状类似,但在EBS-DM患者中罕见。EBS患者中,只有DM亚型在中年阶段患基底细胞癌的概率显著升高。

图4 泛发型EBS-DM患者的一簇弧形水疱/血疱

   另一种泛发型EBS(其他泛发型EBS或非DM泛发型EBS),以前叫EBS-Koebner(EBS-K),特点是可能在任何体表皮肤发生不像疱疹的水疱或糜烂。手掌和脚掌 一般没有水疱,这一点和限局型EBS有区别。粟粒疹、瘢痕和甲营养不良发生的频率介于限局型EBS和EBS-DM之间,除了偶尔有口腔水疱,其它皮肤外的症状罕见。考虑到某些家族中同时有EBS-K和限局型EBS,一些专家建议合并这两种类型。

    其它临床表现 较特别但罕见的基底层EBS还有伴斑点状色沉EBS(EBS-MP),伴肌肉萎缩EBS(EBS-MD),常染色体隐性EBS(EBS-AR),移行性环状红斑型EBS (EBS-migr),和EBS-Ogna。后者的症状包括容易淤血,血疱,甲变形(甲增厚)。从预后的角度看,在婴儿期通过免疫组织化学方法识别出EBS-MD非常重要,因为一些患者的肌肉萎缩可能直到青少年阶段才显现出来。

交界型EB

    有一种临床表现是所有JEB亚型公有的,即牙釉质发育不全,部分或所有牙齿表面有看起来像顶针一样的凹点(图5),面积可大可小。这是一种非常有用的临床症状,当然在乳牙长出以前看不到。

图5 JEB患者较明显的釉质凹点

   JEB主要有两种亚型。较严重的JEB-H出生时就表现出来,影响到所有体表皮肤。美国的JEB患者大约20%是这种亚型。一种能用于鉴别诊断的症状是肉 芽组织增生(图6),通常在出生后的几个月到两年内出现。这种情况不仅影响皮肤,还可能影响上呼吸道。患者口腔会有温和或严重的口腔水疱,部分逐渐发展到 嘴开口变小(“小口症”)和舌头伸展受限(“舌系带粘连”),不过这些症状没有严重泛发型RDEB的重。JEB-H患者中严重的发育迟缓和多因素贫血非常 普遍。多个其它器官可能受累,包括但不限于:食道(狭窄),眼睛表面(角膜水疱、糜烂、瘢痕;睑外翻),上呼吸道(狭窄和闭合),和泌尿生殖道。例 如,JEB-H儿童到6岁时喉部狭窄的累积风险是40%。EB新生儿、婴儿和儿童中死亡率最高的是JEB-H,经常由败血症,发育停滞,食道咽喉阻塞(通 常是因为在声带上部渐进性的气道狭窄)引起。实际上,到2002年1月1日为止,在NEBR登记的JEB-H患者超过一半在出生后两年内死亡。部分JEB-H患者会患鳞状细胞癌(25岁时累积风险是18%)。

图6 一名儿童JEB-H患者后颈位置的肉芽组织增生

    最常见的JEB亚型是非Herlitz型JEB(JEB-nH),占美国JEB患者的80%。特点是全身有水疱,萎缩性瘢痕,甲营养不良或缺失。经常 是一出生就有症状。一些JEB-nH患者有明显的炎症后色素减退或脱色。在提洛尔人[Tyrolean]患者中一个显著特征是头皮瘢痕性秃发,但在其他种 族的JEB-nH患者中不常见。JEB-nH患者得上呼吸道阻塞的风险(9岁时13%)比JEB-H低,但有这种症状的JEB-nH患者死亡风险一样高。 其它皮肤外并发症的频率,包括严重贫血和发育迟缓,远低于JEB-H患者。除了上呼吸道相关并发症之外,因其它原因早逝的风险也低。

    一种罕见但临床上重要的JEB亚型是反转型JEB,在有相对磨擦的皮肤位置,比如食道和阴道,有相当严重的水疱和糜烂。

    伴幽门闭锁JEB出生时可有泛发的大疱和先天性幽门闭锁(极少数是消化道的其它位置)。后面一种症状与很高风险的先天性泌尿生殖道异常和婴儿期死亡有关。 要注意的是,少数有同样症状的患者水疱在表皮内,而不是在透明板内,这些患者应该归入罕见的EBS亚型,而不是JEB亚型。

    LOC综合征的特点是局部水疱和瘢痕,主要在脸和脖子上,合并上呼吸道疾病和甲畸形。特征性的皮肤症状是糜烂和肉芽组织。可见结膜受累和牙釉质发育不全。

营养不良型EB

    根据遗传的方式(常染色体显性遗传和隐性遗传),营养不良型EB(DEB)分为两大类。在表5中,根据临床表现和疾病的严重程度,对DEB又做了细分。

显性遗传营养不良型EB

    按照约定,所有泛发型DDEB患者现在都归为一类。以前曾认为有两种不同的亚型,Pasini和Cockayne-Touraine。然而近期的研究无法 在这两种假想的亚型中发现基因型不同,白色丘疹样皮损也没有特异性。典型的DDEB患者在出生时就有泛发性水疱,以后会有粟粒疹,萎缩性(或肥厚性,少 见)瘢痕(图7和8),和甲营养不良(图9)。患者中常见因反复的食道水疱和糜烂导致食道狭窄和渐进性的吞咽困难。和严重泛发型RDEB和JEB-H不 同,生长迟缓,发育停滞,严重贫血,早夭,和鳞状细胞癌不是DDEB的特点。

图7 DDEB患者四肢上的萎缩性瘢痕和炎症后色素减退
图8 泛发型DDEB患者的肥厚性瘢痕
图9 DDEB患者所有指甲、趾甲营养不良

    表5中列了一些不常见的DDEB亚型。一种罕见的局限性肢端型DDEB的特点是皮损主要在手和脚上。值得注意的是,这些患者中没有假性并指。

    像名字暗示的一样,胫前型DDEB主要影响小腿前面。皮损倾向于丘疹状或斑片状,有时呈紫色,像扁平苔癣。会有大疱和瘢痕。手指甲和脚趾甲的萎缩是本病的特点;和扁平苔癣不同,这些甲病变不产生翼状胬肉。

    痒疹型DDEB是DDEB中皮损面积更大的一种,特点是严重的瘙痒。新生儿大疱性皮肤松解症是DEB的一种,一般是常染色体显性遗传。和其它泛发型EB一样,出生后很快就会发病,可能有萎缩性瘢痕。不同的是,通常在6到24个月的时候疾病会自愈。

    先天性皮肤缺损(CLAS)(图10)是一种发生于四肢的与EB有关的罕见症状,最早 发现在一个常染色体显性遗传的水疱病大家族中;这个家族后来被确认为患DDEB。这种症状叫做Bart's综合征,曾经被当成一种独立的亚型,现在我们知 道这种症状在EBS,JEB,RDEB和DDEB患者中都可能出现。因此Bart's综合征的名字不再使用,也不再被当成一种单独的EB亚型。

图10 Bart's综合征新生儿的先天性皮肤缺损

隐性遗传营养不良型EB

    RDEB有三种主要亚型:严重泛发型RDEB(以前叫做Hallopeau-Siemens RDEB),其他泛发型RDEB,和反转型RDEB。都是出生即发病。最严重的亚型,严重泛发型RDEB,毋庸置疑是人类最具毁灭性的影响多器官的遗传病之一。典 型的疾病表现包括:出生时泛发水疱,渐进经常会致残的瘢痕,角膜水疱或瘢痕,明显的生长迟缓,多因子贫血,发育停滞(没有JEB-H多) ,食道狭窄,致残的手和脚畸形(茧套状并指,假性并指)(图11和12)。这些皮肤外并发症中的两种,食道狭窄和假性并指,特别麻烦。它们从儿童期就开始 发展,终生影响患者的生活自理能力。在2岁和35岁时,分别大约10%和90%的患者会有食道狭窄。类似的,在2岁时大约30%的严重泛发型RDEB患者会有假性并指,到20岁时差不多100%有。

图 11 严重泛发型RDEB患者的手部分并指
图 11 严重泛发型RDEB患者的手部分并指

    严重的舌系带缩短和小口症在严重泛发型RDEB患者中常见,导致经口固态食物摄入显著不足。患者会有继发性的龋齿,但在所有营养不良型EB亚型中没有原发的釉质缺陷。

    这种RDEB亚型会因链球菌感染后的肾小球肾炎或肾淀粉样病变产生慢性肾衰竭,大约12%最终导致死亡。严重泛发型RDEB患者还有低但确实存在的致命的 扩张型心肌病风险(20岁时的累积风险是4.5%,30%最终死于这种并发症)。尽管还没有完全确认,但数据显示可能的原因是微量元素营养不足(肉毒碱, 硒)或慢性铁过载。

    尽管RDEB因各种原因在婴儿期死亡的风险不高,但几乎所有严重泛发型RDEB患者都会患至少一次皮肤鳞状细胞癌(最早在十几岁开始),即使手术完全切除所有原发癌,很多患者(在45岁时大约87%)仍会在第一次诊断出鳞状细胞癌的5年内死于癌症转移。极少的严重泛发型RDEB患者还会患恶性黑素瘤(到12岁 时累积风险是2.5%),不过都没有转移。

    RDEB中比较常见的亚型以前叫做RDEB-nHS(或许叫温和泛发型RDEB更合适),皮肤症状和前一种亚型类似但轻一些。食道狭窄、角膜病变、手脚畸形的风险显著降低。不过这些患者 患鳞状细胞癌的风险还是比较高(65岁时47.5%),好在因癌症转移而死亡的风险(65岁时60%)比严重泛发型RDEB患者低。

    一种罕见的RDEB亚型是反转型RDEB,它的特点是水疱和糜烂主要局限在对擦的皮肤位置,脖子基部,背的最上部和腰骶区域。这种亚型的患者特别容易在口 腔,食道和泌尿生殖道的最下端发生严重的水疱。还可能产生使人衰弱的食道狭窄(5岁和30岁时累积风险分别为10%和90%)和生殖道狭窄。这些狭窄可以 非常严重,影响营养的摄入和性功能。尽管这些患者也可能患鳞状细胞癌,累积风险(45岁时23%)比两种泛发型RDEB低的多。

    少数新生儿大疱性皮肤松解的遗传方式是常染色体隐性遗传。在这种遗传模式下,它对新生儿可能是致命的。其它罕见的RDEB亚型还有胫前型RDEB,痒疹型RDEB和向心型RDEB 。向心型的特点是疾病的症状从肢端开始,在数十年的时间里逐渐向躯干蔓延。

金德乐综合征

    金德乐综合征的特点是出生时泛发水疱,随后会出现特异性的皮肤异色症和光过敏。皮肤症状包括萎缩性瘢痕和甲营养不良,出现的时间和JEB-nH差不多。皮 肤外的并发症包括严重的结肠炎,食道炎,尿道狭窄和(罕见)睑外翻。牙齿本身不受累,但可能会有牙龈增生。在公开报道中至少有两名患者患了鳞状细胞癌。

发病原因

遗传学

    遗传性EB有些亚型是常染色体显性遗传,有些是常染色体隐性遗传。多数EB表型只有一种遗传方式。重要的是,EBS中常染色体显性遗传的自发突变并不 少见,但在没有家族史的DEB患者的发病原因中只是少数。在常染色体显性遗传的EB家族中,只有很少不完全外显率的记录。

疾病的分子基础

    已经知道遗传性EB的病因是几种正常情况下在角化细胞或皮肤基底膜区(表皮和真皮的交界)内的蛋白质突变引起的。通常皮肤和皮外症状的严重程度反映了突变 的类型和目标蛋白的超微结构位置。限局型EBS,EBS-DM和其他泛发型EBS是角蛋白5或角蛋白14基因上的显性负效应突变引起的。突变的位置,即在 其各自角蛋白丝上的位置,和EBS的亚型强相关,EBS-DM患者的突变位于这个分子特定的对结构敏感的区域。伴斑点状色沉EBS的突变在角蛋白5基因 上,伴肌肉萎缩EBS的突变在角蛋白14基因上。伴幽门闭锁EBS的突变在网蛋白基因或异源二聚跨膜蛋白α6β4整合素基因上。两种基底膜上EBS亚型, 斑菲素蛋白缺乏型和致死性棘层松解型EBS分别由斑菲素蛋白-1和桥粒斑蛋白的基因突变引起。尽管曾有一个诊断为这种亚型的家庭表现出和DDEB类似的 VII型胶原突变,浅表型EBS(EBSS)的分子层面病因还不清楚。不过在原始的先证者身上找不到VII型胶原突变,支持EBSS为一种独立的亚型。

    JEB-H的病因是编码三链粘附分子(层粘连蛋白-332)的三个基因中任何一个发生严重突变。这种疾病有突变热点,使很多患者可以做快速DNA筛查。多 数JEB-nH患者在这三个基因中有不严重的突变,少数的突变在XVII型胶原基因上(以前叫做大疱性类天疱疮抗原2或BP-180)。伴幽门闭锁JEB 由α6β4整合素的两个子链基因上的突变引起。

    所有DEB亚型的突变都发生在VII型胶原基因上。值得注意的是,DDEB一般是在VII型胶原三螺旋域的甘氨酸替代错义突变。与JEB-H和JEB- nH类似,严重泛发型RDEB可以是COL7A1上产生提前终止密码子的纯合突变,也可以是两个不同的突变(复合杂合突变)。其他泛发型RDEB的病因是 VII型胶原基因上不太严重的突变。与JEB不同的是,COL7A1基因上没有突变热点,差不多每一个DEB家庭都有自己独特的突变位点和类型。最近发表 过一篇关于这些突变的详细总结。

    金德乐综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传皮肤病,原因是kindlin-1基因上的突变。kindlin-1是最近发现的一种基底角化细胞中粘着斑的成分。

诊断/诊断标准/诊断方法

诊断标准

    每种EB类型都是通过检查轻微牵拉皮肤之后形成的水疱的超微结构位置(表2)来确诊的。区分亚型需要看遗传模式,免疫组织化学和电子显微镜,以及临床表现。在已经出版的诊断和分型国际共识报告中对每一种EB亚型的表型做了详细的归纳。

诊断方法

出生后诊断

    如果家族中没有已经明确诊断的先证者,每个怀疑有遗传性EB的患者都应该取一到几块皮肤样本,恰当处理后做免疫荧光抗原检测(IAM)和扫描电子显微镜检查(TEM)。使用上述一种或同时使用两种方法可以确定机械性脆弱和水疱的准确超微结构位置。具体的 取样和储运最佳方法需要另外专门讨论。总的来说,IAM和TEM的最好取样方法分别是小面积钻取和刮削活检,取样的位置是没有水疱的皮肤,事先适当的旋转 牵拉。根据着色的位置,图样和强度,在IAM检测中使用的一种或几种传统的EB相关抗体有时候可以对EB做进一步的分型。但部分EB亚型有相同的抗原反 应,靠免疫组织化学的方法不能确定所有亚型,即使使用单克隆抗体也不行。TEM还可以对特定的超微结 构做半定量分析(即:角蛋白丝,半桥粒,锚原纤维,基底下致密板)。这些数据可用于某些亚型的鉴别。比较重要的是,比对大量连续活检的EB患者的IAM和 TEM结果发现,说不出哪种技术更准确。两种 技术的差异率在3%,提示在正确处理和解读的情况下,两种技术诊断准确性接近。考虑到这两种技术操作起来复杂,解读起来困难,这种诊断最好由少数几家经验 丰富的实验室进行。

    这里要强调的是,诊断EB时不推荐常规的皮肤组织学检查,因为在光学显微镜下甚至无法区分某些活检的分 层位于表皮内还是表皮下。类似的,精确区分透明板(JEB)和致密板下(DEB)分层只能依靠IAM或TEM。另一个不推荐常规组织学检查的原因是,多数 EB相关抗体不能用于常规福尔马林保存的组织样本,这些抗体在福尔马林中会失去抗原性。同样,因为组织保存时使用的固定剂不同,在后续TEM检查中使用这 些石蜡包埋组织也不好。

    如2008年共识报告中讨论的一样,为EB分型做DNA突变分析还主要是为了产前诊断(同家系中的先证者致病突变必须已经找到)或植入前诊断。这是因为多 数EB亚型的基因型-表现型关联度还有明显的问题。另外,在基因检测之前必须先通过组织检查确定EB的大类,否则有太多需要检查的基因, 并行筛查费时费力。当基因疗法成功了以后,DNA突变分析将成为所有患者的例行检查。在此之前,某些病例可能会因其它原因做DNA突变分析。这些原因包 括:怀疑是DDEB的时候确定遗传模式(因为多数实际上是RDEB),或因特殊的研究项目,患者明确了基因型之后可能获益。一些家庭有一名或多名成员患严 重的常染色体隐性遗传疾病,他们可能希望在怀孕前检查一下未患病的兄弟姐妹及其配偶看是否有隐性致病基因。考虑到常染色体隐性遗传的EB致病基因流行率很 低,在这种情况下检测出患病后代的可能性极低。这种检查很不经济。

产前诊断

    在1990年代早期,产前诊断的常规方法是在怀孕17周或以后使用超声引导胎儿镜取胎儿皮肤样本,再做IAM或TEM分析。从1990年代中期开始,通过取绒膜绒毛样本做DNA突变分析成了标准的做法。

鉴别诊断

    对皮肤有水疱的儿童或成年人的鉴别诊断的精确定和正确性反映了医生的训练和经验水平。多数情况下皮肤科医生识别遗传性EB比较容易;在很少情况下,在组织 学验证之前需要做更广泛的鉴别诊断。但是,对新生儿需要考虑宫内感染单纯性疱疹,特别是当没有家族大疱病病史或临床表现与EB不太相符时。其它鉴别诊断 EB时需要考虑的条件总结在表6中。

表6 遗传性EB的鉴别诊断(新生儿和幼儿)

遗传性疾病  
  表皮松解性角化过度(先天性大疱性鱼鳞病样红皮病)
  Siemens大疱性鱼鳞病
  皮肤剥脱综合征
  先天性厚甲
  先天性卟啉症
  肠病性肢皮炎
  色素失禁症
  外胚层发育不良
  - 睑缘粘连-外胚层发育不良-分裂综合征 AEC syndrome (Hay-Wells syndrome)
  先天性皮肤缺损
  带网状柔软瘢痕的先天性糜烂性皮炎 Congenital erosive dermatosis with reticulate supple scarring
获得性疾病  
  免疫性大疱病
  - 获得性EB
  - 线状IgA皮肤病
  - 大疱性类天疱疮
  - 瘢痕性类天疱疮
  - 新生儿妊娠疱疹
  - 天疱疮
  传染病
  - 单纯疱疹
  - 葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征
  - 大疱性脓疱疮
  其它疾病
  - 大疱性肥大细胞增多症
  - 外伤性水疱

 

遗传咨询

    遗传咨询最好由对EB非常熟悉的遗传科或皮肤科医生进行。最终诊断需要考虑临床表现型,遗传模式,IAM,TEM,和先证者的突变检测(如果有)。最近出版了对EB患者和家属的深度建议和咨询 [75]。

治疗

    所有EB患者护理的基本原则是预防水疱(细心的使用防护垫)和继发感染(细致的创伤护理,可以使用无菌 合成 不粘连 水凝胶 敷料)。皮肤外并发症风险较高的EB亚型患者需要监控这些并发症并在受损器官发生严重病变前做适当干预(药物、手术、牙科、营养、心理等)。例如,前兆角 膜疾病需要及时找眼科医生评估 ,防止永久角膜瘢痕影响视力。能感觉到的食道狭窄需要扩张(通常要反复做),以便维持充足的经口营养摄入。无法经口获得充足营养的儿童可以通过胃造口术补 充食物。如果不能通过 细致的夜间手指包扎防止手畸形,可以考虑做分指手术。严重泛发型RDEB和JEB-H患者从十几岁开始就可能患鳞状细胞癌,发现后要做广泛切除,按时随访 看是否有局部或区域性复发。泛发性JEB和RDEB患者需要经常 监测骨质疏松或骨量减少。另外一些EB亚型需要做其它实验室检测(血液,肾脏)或临床检查(超声心动图)。

    现在有一些试验性的治疗方案正在做尝试。包括RDEB患者的体外基因替换,异体纤维原细胞移植(为RDEB患者提供正常的VII型胶原),骨髓干细胞移 植,重组蛋白质注射(即RDEB患者的VII型胶原)。对DDEB,也有多项研究在进行,一个方向是调低显性负基因[dominant negative gene]的表达,另一个方向是补偿它的影响,即通过调高其它基因的表达,产生更多可以增强皮肤稳定性的蛋白质。其它正在进行的临床试验致力于寻找改进创伤愈合的方法,其中一个项目旨在评估局部使用小分子蛋白胸腺素β4对开放伤口的有效性。

预后

    EB的未来病情发展与亚型有极大的关系。多数EB患者,特别是EBS和DDEB患者,的预期寿命正常,但病情 严重的会受些影响。明显不同的是,JEB患者,特别是JEB-H患者,在婴幼儿阶段死亡率很高。RDEB患者,特别是严重泛发型RDEB,在青年期有死于鳞状细胞癌扩散的危险。

未解决的问题

    除了罕见的例外,几乎所有EB亚型的分子层面原因已经清楚了。通过这些数据,现在可以对多数临床情况做出生后和出生前的诊断。

    但一个很明显的问题是一些有相同突变的患者临床表现可能会差别很大,提示可能有其它因素能影响到这些差异。有几个实验室正在查找某些EB亚型可能影响整体临床严重程度的修饰基因,如果成功了就能更准确的解释一种EB亚型的个别患者的表现型变化范围。

    当RDEB患者发生鳞状细胞癌时,原发肿瘤广泛切除后转移和死亡的风险都显著升高,这种情况很特别。无法解释为什么组织学上深度分化以后,这些肿瘤怎么有 这么高的生物侵袭性。因此有几个前沿的EB研究组正专注于确定为什么RDEB相关的鳞状细胞癌与一般成年人的表现差别这么大。他们希望更好的理解RDEB 患者身上这些肿瘤的生物学特性,从而提供更好的治疗或预防手段。

    尽管试管内细胞试验和动物试验不断有一些好的结果,现在还不知道基因替代能否最终成为一种常规的疗法。同样,还不清楚RDEB患者的干细胞移植或活性异体纤维原细胞移植是否有显著的长期临床效果,以及是否安全。