原文链接（修订本文时发现原链接失效）： www.debra-international.org/fileadmin/editor/docs/Research_Update_2009_Englisch.pdf

翻译：周迎春。初次翻译：2010年4月。最后更新:2012/12/30

DEBRA的使命“为无痛苦的生活而奋斗”不仅包括提供护理的行动，也包括开发更好疗法的研究。

开发治疗方案上的进展

随着近期的研究开发，有几种DEBRA资助项目和其它项目开发的治疗方法对治疗EB的遗传缺陷有效果。

把研究推进到临床阶段将能提供：

  • 更准确的诊断

  • 新的诊断测试

  • 更具针对性的治疗

  • 更好的临床管理

  • 可以预防疾病或减轻症状的疗法

大疱性表皮松解症的原因是构成皮肤的一种或几种蛋白质的缺陷。这些蛋白质的缺陷又是因为相应的基因码字有错误。

  • 3种大疱性表皮松解症主要类型

  • 10个基因，编码这些皮肤蛋白

    • 角蛋白14和15，网蛋白（单纯型）

    • VII型胶原（隐性遗传营养不良型或显性遗传营养不良型）

    • 层粘连蛋白，整合素，XVII型胶原（交界型）

想治疗大疱性表皮松解症，我们必须把足量的缺失或出错蛋白 质的正确版本（蛋白疗法），或者制造这些蛋白质的基因的正确版本（基因疗法），或者足量的含正确基因的细胞（细胞疗法）注入皮肤。

这些不同的疗法都正在研究，每一种都有优点和缺点。

蛋白疗法

通过注入足量的缺陷或缺失蛋白质的正确版本，增强局部皮肤

  • 给患RDEB的 小鼠 注射VII型胶原蛋白，有助于伤口愈合和防止水疱。

  • 人体应用胶原蛋白的一期临床试验计划在2010年开始。

体外基因疗法

通过移植基因矫正过的皮肤，增强局部皮肤

  • 第一例对一种EB（JEB）的基因疗法“原理证明”在2006年发表

  • 已经把患者自己的皮片在实验室中引入缺失基因后再移植到患者身上

  • 移植基因矫正皮片3年后，移植基因仍然起作用，功能性层粘连蛋白-332在皮肤中数量增加

  • RDEB患者人体基因疗法（VII型胶原）临床试验计划于2009/2010年进行

    • 赫纳尼延[Hovnanian]等人（法国）

    • 雷恩[Lane]等人（美国）

纤维原细胞疗法

通过把健康捐献者的纤维原细胞注入RDEB患者的皮肤，增强局部皮肤

  • 纤维原细胞能产生足够的蛋白质把表皮和真皮粘合起来

  • 把捐献的纤维原细胞注入到EB伤口周围，能短期改进局部的创伤愈合（几个月）

  • 疗法起源于McGrath研究组，盖伊和伦敦国王学院[Guy's & KCL]，DEBRA资助项目

  • 与捐献纤维原细胞的公司合作，13位患者进行了临床试验：所有患者都表现出愈合情况改善，水疱减少，无副作用。

  • 纤维原细胞的二期临床试验计划在2009/2010年进行

嵌合人工皮肤移植

  • 可以用捐献的纤维原细胞和患者的角化细胞做“混合”皮肤移植

  • 与角化细胞相比，纤维原细胞不容易受排异反应影响

  • 疗法起源于生物医学公司[Biomedical company]和西班牙EB研究组的合作

  • 2006：欧洲药品管理局[European Medicines Agency (EMEA)]授予嵌合人工皮肤适用于EB治疗的孤儿药（用来治疗罕见疾病的药物）地位

  • 2b期临床试验正在进行

局部与系统性疗法

移植和皮层内注射蛋白或细胞，是局部疗法。这些疗法可以显著帮助溃疡愈合并增强局部皮肤。但是，理想化的，我们希望开发系统性（即全身）疗法治疗所有的部位（包括体内）。

细胞疗法只有短期效果，除非使用干细胞

即使在细胞疗法中捐献人和患者的纤维原细胞配型非常好，注入的细胞最后还是会死亡 - 除非他们是干细胞。对正常皮肤和EB皮肤，新的皮肤细胞都是从皮肤干细胞中分化出来的。

  • 骨髓细胞是‘干细胞’，他们能无限制的自我复制。

  • 骨髓细胞因此能用于开发长效和可再生的‘干细胞’，生成新的皮肤细胞。

骨髓干细胞疗法

通过引入捐献的骨髓干细胞，给接受的患者终身提供基因正确的皮肤干细胞，系统性的加强皮肤。

  • ‘治愈’的可能性？

  • RDEB患者接受骨髓移植应该能减少水疱，皮肤中的VII型胶原增多。

  • 骨髓移植是一种已有的手术，但是非常危险。

  • 不清楚究竟是骨髓中的哪种细胞最终起作用。

  • 还不清楚效果是短期的还是长期的。

  • 需要继续研究。

对RDEB患者：

  • 明尼苏达大学骨髓移植试验正在进行（结果还没有发表）

  • 治疗了五名患者（两名死亡）

  • 对一名患者434天的跟踪显示出临床改善：皮肤变强韧，水疱减少。

  • 哥伦比亚大学（纽约）临床试验低强度化疗方案 - 患者更容易耐受

可诱导的多能干细胞

通过把患者自己的皮肤细胞重新编程为类似于胚胎的干细胞，提供一种基因校正干细胞的新来源。

  • 重新编程需要注入四种外部基因，并且纠正错误的EB基因

  • 有胚胎干细胞的优势，而没有伦理困境

  • 一种初步研究的技术 - 风险还不完全清楚

  • 澳大利亚DEBRA资助了一个新研究组，开发专门针对EB的技术

药物疗法

通过改变基因表达，系统性的增强皮肤。

到目前为止有两个开发案例：

(1) 单纯型EB的‘敲除替换’siRNA疗法

  • 用siRNA（小分子 - 可制成药物）敲除错误角蛋白基因的表达

  • 如有必要，提高替换基因的活动性

  • ‘敲除替换’法对小鼠有效

  • DEBRA资助了一项为期5年的‘EBS的RNA疗法’项目（苏格兰）

  • 开发关闭EBS错误角蛋白基因的机制，和开发‘替换’角蛋白基因有重要进展

  • 一种有潜力治疗携带角蛋白-14突变的EBS患者的基因治疗系统已经在实验室成功通过了皮肤细胞测试

  • 对EBS患者的早期试验正在设计

  • 这种技术对DDEB也适用

(2) 防止基因表达提前终止

  • 某些EB基因缺陷导致皮肤细胞内蛋白制造机制在蛋白质完成前停止工作

  • 某些药物，比如PTC124，或庆大霉素，能防止蛋白制造机制接收提前终止信号，因此可以装配出正常长度的蛋白质

  • 仍是不成熟的方法，只适用于某些特别的突变，但可能对这些患者有效

...对DEBRA未来的挑战

  • 目前的研究和护理有很大的距离 - 但是随着一系列护理和治疗方案的开发这一点将会改变。

  • DEBRA现在需要确定支持活动的优先顺序以使潜在疗法尽快和尽量低成本的得到评估和批准用于临床。

  • 把研究活动从实验室推向临床的各个环节成本越来越高：最近的欧盟法律将显著增加批准的费用和时间。

  • 我们需要募集更多资金（可能10-50倍的增加）。

  • 我们需要考虑新的工作方式，以募集到更多的资金并通过法定批准 把研究推进到临床阶段（如与产业合作）。

  • DEBRA需要考虑并计划如何帮助EB患者参与临床试验，获得已批准的治疗和改进护理。