原作者：JO-DAVID FINE，医学博士，公共卫生硕士；LORRAINE B. JOHNSON，公共卫生硕士，理学博士；MADELINE WEINER，注册护士；AMY STEIN，医学博士；SARAH CASH，医学博士；OY DELEOZ，医学博士；DAVID T. DEVRIES，医学博士；和 CHIRAYATH SUCHINDRAN，公共卫生博士

周迎春初次翻译于2009年1月，最后修订：2013/03/12。

  • 目的：确定美国大陆遗传性大疱性表皮松解症（EB）患者表现出眼睛症状的频率，并且估计每种主要的EB亚型产生无瘢痕（水疱或糜烂）和瘢痕型角膜症状的时间累积风险。

  • 设计：观测（横断性和纵贯性）。

  • 方法：对国家EB资料库项目（国立卫生研究院[NIH，National Institutes of Health]资助的一项皮肤学研究）中3280名先后注册的患者进行了长达16年的纵贯性跟踪。数据按主要的EB类型和亚型分别处理。通过列联表确定了8种情况的发生频率（角膜糜烂或水疱；角膜瘢痕；睑球粘连；睑缘炎；眼睑外翻；泪管阻塞；视力下降；失明），通过寿命表分析了累积风险。

  • 结果：最常见的眼睛症状是角膜糜烂和水疱。频率反映出皮肤症状的相对严重程度：RDEB-HS患者中有 74.10%，JEB-H患者中有47.50%至少有过一次。角膜瘢痕的频率低一些。睑球粘连和睑外翻分别在反转型RDEB和JEB-H中最常见。RDEB-HS型患者中有6.47%失明。JEB-H患者的累积无瘢痕和有瘢痕角膜损伤在5岁时是83.18%和 27.08%，在25岁时是83.18%和72.22%。随着时间的推移，RDEB-HS患者的各种累积风险逐渐接近JEB-H患者的风险。

  • 结论：眼科疾病，特别是角膜疾病，在某些EB亚型中经常发生。所有遗传性EB患者都应该把仔细的眼科检查作为护理的一部分。（美国眼科杂志 2004；138:254–262）

    遗传性大疱性表皮松解症是人类最痛苦的慢性疾病之一。它包括四组主要的皮肤疾病 - 单纯型EB（EBS），交界型EB（JEB），显性遗传营养不良型EB（DDEB），和隐性遗传营养不良型EB（RDEB） - 各种类型都表现出表皮组织显著的机械脆弱性以及反复发生的水疱和开放、不愈合的伤口。各种EB大类由独特的超微结构区分，这种超微结构导致受损组织产生水疱。

表1，遗传性大疱性表皮松解症水疱形成的超微结构
主要EB类型 组织分离的层次
单纯型EB 表皮内（通常在基底角化细胞的最下层，紧贴着细胞质膜的上面）
交界型EB 真皮表皮交界处基底膜区的透明板内
营养不良型EB（显性和隐性） 紧贴着真皮表皮交界处的致密板下。

    目前已经报道了不少于23种遗传性EB表现型。每一种不仅反映了临床表现的差异和严重程度不同，也反映了发生突变的基因不同。已经证明至少有10个基因上的突变能引起至少一种遗传性EB亚型（表2）；在其它文章中有详细论述 （参考文献9-12）。这些基因可编码角蛋白5和14，大疱性类天疱疮抗原-2（VII型胶原），网蛋白，α6和β4整合素组份，层粘连蛋白-5的三条链，和VII型胶原。这些突变的存在导致合成机械性质不稳定的蛋白质 （通常很快降解），而正常情况下这些蛋白质可以成为细胞骨架或网络结构成分或粘附分子。因此，受影响的组织特别脆弱，即使在表面受到最轻微的损伤或摩擦也会撕裂或产生水疱。

表2，遗传性EB：突变影响到的蛋白质和他们的超微结构
主要EB亚型 靶蛋白 相关超微结构或突变蛋白的位置
单纯型EB（除伴有肌肉萎缩的单纯型EB和Ogna型单纯型EB之外的各种亚型） 角蛋白5或14 角蛋白中间丝（基底角化细胞中）
伴有肌肉萎缩的单纯型EB 网蛋白 半桥粒最靠里面的部分
Ogna型单纯型EB 网蛋白 半桥粒最靠里面的部分
交界型EB-H 层粘连蛋白-332 锚丝（在透明板中）和半桥粒
交界型EB-nH，全身性 层粘连蛋白-332；VII型胶原 锚丝（在透明板中）和半桥粒
交界型EB-幽门闭锁亚型 α6β4 整合素 半桥粒，和透明板最上面的部分
显性遗传营养不良型EB VII型胶原 锚原纤维（致密板下）
隐性遗传营养不良型EB VII型胶原 锚原纤维（致密板下）

    第一例遗传性EB眼睛损伤报道于1904年。此后又有少数案例报道和病案系列，确认至少在某些遗传性EB亚型和获得性EB中会产生各种眼表病变。然而这些公布的数据并没有采用纵贯性数据收集，数据的获得方式也没有按照可以外推到整个人群、或可以统计出任何一种严重的眼科后遗症累积风险的方式设计。

    1986年，国立卫生研究院创立了国家EB资料库项目，这是一个包含横向和纵向分量的流行病学项目。它的一个主要目标是查明一些选定的真皮外疾病在遗传性 EB患者中的风险。在16年的持续资助中，美国大陆有3280名患者报名并参加了检查。已经发现项目参与者的人口特征非常接近全美国的情况，使项目结果可 以推广到全美国。患者在主要的EB类型和亚型中的分布也显示出非常接近世界上其它地方小 规模人群中的情况，表明这些数据对世界上任何地方的EB患者都适用。

    在严格分析项目数据库的基础上，我们现在可以更精确的估量眼科疾病的影响，包括对每种主要的遗传性EB类型和亚型准确估计角膜水疱，糜烂和瘢痕在一生中的累积风险。

设计

    这是一次观察性，横断性和纵贯性的研究。

方法

  • 背景：这是一次多中心的 院校研究。

  • 研究人群： 数据 来自3280名从1986年9月到2002年4月（对这个NIH支持项目的正式联邦资助至此结束）连续在国家EB资料库项目中注册的EB患者。在这16年 的连续NIH资助中，工作由多个研究所的许多合作研究者分担（参看附录）。本文的作者代表研究组的数据协调中心，本中心对数据的验证和所有生物统计学分析 的解释和可信度最终负责，另外还在多数患者的数据收集中扮演了关键角色。

  • 观察流程和机构审查委员会批准： 我们使用了一个包含近1000条数据项的全面的数据工具。工具含一个详细的问卷，包括了患者的人口统计数据，过去和现在的病历，家族史，社会经济学参数， 以及身体检查和实验室诊断中的发现。这个工具是在NIH的辅助下由一个委员会建立的，委员会中包括最初的四个主要研究者和从他们所在大学中挑选的同事（洛 克菲勒大学[Rockefeller University]，华盛顿大学[Washington University]，阿拉巴马大学伯明翰分校[University of Alabama at Birmingham]，西雅图华盛顿大学[University of Washington]），本项目的工作最早从这些地方开始。随后为了在每一个参与的研究所的机构审查委员会得到批准对工具进行了修改。最后的修改是根据预算管理办公室的意见进行的。在基金的最后5年，主要的工作都集中到北卡罗来纳大学教堂山分校[University of North Carolina at Chapel Hill]和斯坦福大学[Stanford University]，由各自校内NIH资助的 普通临床研究中心赞助。

     只要有可能，每一位报名的人都接受了至少一名项目主要研究员的检查。然后汇总数据输入一个专门设计的模板，模板最初基于Clinfo软件后来基于EpiInfo软件（疾控中心，亚特兰大，佐治亚[Centers for Disease Control, Atlanta, Georgia)]）。随后生成了SAS数据集（SAS研究所，卡里，北卡罗来纳[SAS Institute, Cary, North Carolina]），用于更复杂的生物统计分析。

     每一例EB的诊断都通过免疫荧光抗原定位，EB专用单克隆抗体研究，和扫描电子显微镜确认。多数研究在国家EB资料库项目 指定的核心实验室进行。当诊断在别处进行的时候，资料库的成员总会评估显微照片以验证并统一诊断结果。每一名EB患者都进一步被归类到一种EB亚型，分类按照1991年提出，2000年由国际EB专家 组更新的广泛使用的标准进行。

     为了本项研究的分析，我们按照最新分类方案的具体原则，把患者分成几种互斥的EB亚型：EBS， Weber-Cockayne（EBS-WC）；EBS herpetiformis，Dowling-Meara（EBS-DM）；EBS，Koebner （EBS-K）；所有其它的EBS（EBS-O）；JEB，Herlitz（JEB-H）；JEB，non-Herlitz（JEB-nH）；显性遗传营 养不良型EB（DDEB）；全身性隐性遗传营养不良型EB，Hallopeau-Siemens（RDEB-HS）；隐性遗传营养不良型EB， 反转型（RDEB-I）； 全身性隐性遗传营养不良型EB，non-Hallopeau-Siemens（RDEB-nHS）。2748名（83.8%）报名参加项目的患者有足够的数据可以分类到上述10种亚型。这是最终进行眼科疾病数据分析的人口亚群。因为有些患者无法对每种眼科疾病的表现提供信息，表3中的“N”代表的是对每一种眼科情况的平均反馈数。

    在本项目最后10年中进一步随机选择了大约450个 准确分类的患者用于每2年一次的纵贯性跟踪。做这种二次分组的目的是尽量多抽样患明显表皮疾病、严重皮肤疾病、相关临床后遗症的风险高的EB亚型。

    所有生物统计学分析都在项目指定的生物统计学家（C.S.)的直接监督下进行，他不接触患者的身份信息。

    本研究的结果最初是一个用关联表表示的简单的概率。每种结果按主要的EB亚型分别显示。

表3，分EB亚型的被研究人群眼科结果（发生频率%）
眼科异常 单纯型EB 交界型EB 营养不良型EB
EBS-WC
(N=1,092)		 EBS-DM
(N=113)		 EBS-K
(N=96)		 EBS-O
(N=379)		 JEB-H
(N=40)		 JEB-nH
(N=190)		 DDEB
(N=424)		 RDEB-HS
(N=139)		 RDEB-nHS
(N=265)		 RDEB-I
(N=17)
角膜糜烂或水疱 0.92  6.19  3.13  2.64  47.50  25.26  2.12  74.10  32.45  35.29 
角膜瘢痕 0.27  0.00  3.16  0.53  26.83  13.37  0.95  50.00  16.92  29.41 
睑球粘连 0.00  0.00  0.00  0.00  4.76  2.11  0.00  10.07  1.89  11.76 
睑缘炎 0.37  0.88  2.08  0.26  7.14  6.32  0.71  17.52  6.46  17.65 
睑外翻 0.00  0.00  0.00  0.00  14.29  2.11  0.00  7.19  1.90  0.00 
泪管阻塞 1.19  2.65  1.04  1.85  2.38  4.23  1.65  5.80  5.30  11.76 
视力减弱 13.17  13.27  15.63  16.14  16.67  13.68  17.18  38.13  21.89  41.18 
失明 0.82  1.77  0.00  0.53  0.00  1.58  0.94  6.47  1.14  0.00 

    随后对每种主要的EB亚型用传统的寿命表（Kaplan-Meier法）技术通过SAS软件计算了角膜水疱或糜烂，和角膜瘢痕的累积风险。 这种技术是在一组经过一段时间跟踪的患者中估计存活率（即没有发生被度量的症状，本例中是角膜疾病）最常用的一种生物统计方法。它不仅要了解患者发生了什么症状，还要了解发生的时间。这种技术使人能估计一种症状发生的累积风险或整个被研究人群在一段给定时间内发生的概率。对于本项目中的数据，我们选择度量事件发生的风险，而不是不发生的风险。在这种方式下，如果根据预测所有患者都会在时间X患一种眼病，在这个时间的累积风险就是100%（或者说累积概率是1）。 这种技术也可以确定在一个孤立的时间窗内事件发生的概率（或风险）（即条件概率）。因为我们的目标是记录特定EB亚型的典型患者一生中患主要的眼病的数量，在本研究中我们选择显示累积风险数据。

    图表通过Excel用计算机产生。

  • 主要结果的单位：确定了8种眼科表现的发生频率（角膜糜烂或水疱；角膜瘢痕；睑球粘连；睑缘炎；眼睑外翻；泪管阻塞；视力下降；失明）。

    角膜水疱、糜烂和瘢痕的累积风险在10岁前（含）每年估计一次，此后每5年估计一次。

结论

    被研究人群中最普遍的眼科现象是角膜水疱，表现为完整的小泡或角膜糜烂（表3）。在两种最严重的EB亚型，交界型EB和隐性遗传营养不良型EB，中发生的 最多。在JEB子群中，这种情况在严重的JEB亚型，JEB-Herlitz，中更常见，差不多一半患者经历过这种病症。相比之下，只有只有大约四分之一 的non-Herlitz亚型JEB患者有过角膜水疱的经历。类似的，RDEB-HS，RDEB-nHS，和RDEB-I患者分别大约为四分之三，三分之一和三分之一有过至少一次角膜水疱或糜烂。所有其它的EB亚型中，角膜水疱的频率都比较低，从0.92%（最轻的EB亚型，EBS-WC）到6.19%（最重的EBS亚型，EBS-DM）。

    在所有主要的EB类型和亚型中角膜瘢痕的发生率都比水疱和糜烂的频率低。这符合人们的直觉，因为并不是每一名患者都会留下瘢痕，特别是当水疱只发生了一次或极少发生，或水疱可以自行恢复时。发生频率最高的依次是 RDEB-HS（50%），RDEB-I（29.4%），和JEB-H（26.8%）。

 图1，一名Herlitz亚型全身性JEB男孩脸上的睑外翻和活跃的肉芽组织

    睑缘炎在EB患者中不常见，发生频率最高的是RDEB-HS和RDEB-I（大约都是18%），和JEB的两种亚型（6%到7%）中。

     睑球粘连只发生在JEB和RDEB患者中。发生频率最高的是RDEB-HS（10%），RDEB-I（12%），和JEB-H（5%）。这与这三种EB亚型中其它眼科疾病的严重程度一致。

    眼睑外翻最常见于JEB-H（图1）中，大约14%的患者有。这种下眼皮的收缩、结疤和外翻与附近皮肤的肉芽组织长期活跃相一致。大约近一半的RDEB-HS患者有一定的眼睑外翻迹象。以我们的经验，这种睑外翻比JEB-H的情况轻多了。

    在各种主要的EB亚型中泪管阻塞都比较少见。只在RDEB，特别是反转型（接近12%）中水平比较高。RDEB-I患者的频率最高可能与这种EB亚型的粘膜（包括口腔，食道，尿道，阴道口）水疱显著流行有关。

    为更加全面，我们的数据收集表也包括视力减弱和失明的问题。只在RDEB中看到视力减弱明显增加，并且主要是RDEB-HS和反转型两种亚型。这两种亚 型中提到的频率都是大约40%。失明的频率只在RDEB-HS亚型（6%）中表现出增加。只核对了三位这类患者的病历。两位的失明由严重的角膜瘢痕引起。 第三位的失明由视网膜脱落引起，可能与EB无关。

    通过生命表分析技术，我们估计了每种主要EB亚型的角膜糜烂或水疱的累积风险（图2）。在1岁时，这些损伤的累积风险对JEB-H，RDEB- HS，RDEB-nHS，和JEB-nH已经分别是27.12%，18.64%，10.43%，和8.79%了。在JEB-H患者中这一风险在5岁时达到 83.18%的稳定高值。尽管在10岁和20岁时的角膜水疱或糜烂风险分别是63.53%和71.15%，在35岁时RDEB-HS患者 达到了基本上同样的终点（79.35%）。JEB-nH患者的累积角膜水疱或糜烂风险在40岁时达到46.5%，大约是JEB-H患者的一半。类似 的，RDEB-nHS患者的累积风险在30岁时达到了RDEB-HS患者的大约一半（35.11%）。RDEB-I的曲线几乎一样。在EBS患者中，只有 全身性的EBS-DM有明显的风险，在20岁时达到7.73%的累积风险。

图2，遗传性EB所有主要EB亚型的角膜水疱或糜烂的累积风险

     角膜瘢痕也制作了生命表（图3）。趋势与角膜水疱或糜烂类似，不过数值低一些。在1岁时JEB-H，RDEB-HS，和RDEB-I的患者发生角膜瘢痕的 比例估计分别为3.45%，5.93%，和3.51%。累积风险最高的是JEB-H（72.22%），在20岁 时达到这一水平。相比之下，20岁时RDEB-HS，RDEB-nHS，和RDEB-I的累积风险分别是51.23%，16.82%，和21.21%。最 大的累积风险（或高稳值）是RDEB-HS到35岁后60.34%，RDEB-nHS到50岁后23.55%，和RBS-DM到40岁后5.18%。

图3，遗传性EB所有主要EB亚型的角膜瘢痕的累积风险

     通过比较两种临床上最严重的EB亚型RDEB-HS和JEB-H留疤和不留疤角膜疾病的发病率，图4图形化的总结了这些结果。

图4，RDEB-HS和JEB-H的比较，留疤和不留疤角膜疾病的发病率

讨论

    以往报道了很多遗传性EB的眼科疾病。考虑到皮肤和角膜在生化和超微结构上，特别是在质膜和上皮-真皮基底膜带的相似性，这个结果并不意外。

    眼科病变有急性也有慢性，可能有症状也可能没有症状，临床表现的严重程度也各异。最早在一个月就报道过眼科疾病。

    EB最常见的眼科疾病包括红肿流泪，畏光，眼睛疼，结膜充血，结膜水肿，眼睑结膜炎，暴露性角膜炎，角膜糜烂，角膜溃疡，角膜泡，角膜障，角膜瘢痕，角膜 阔缘，角膜翳，睑球粘连，和眼睑外翻。也有泪管阻塞的报道。在一名患JEB-H的8岁男孩儿身上观察到泪膜破裂时间缩短，另两名患者结膜萎缩。某些患者可 能睫毛稀疏。睑缘粘连也偶尔发生。眼皮附近表皮的水疱并不罕 见。这些眼科症状在交界型和隐性遗传营养不良型EB中最常见，在全身性的单纯型EB亚型EBS-K和EBS-DM中也有。

    以往很少进行过大规模的EB患者研究。最大的一项研究涉及到从1980年到1996年在伦敦大奧蒙德街儿童医院[London’s Great Ormond Street Children’s Hospital]做了完整眼科检查的181名连续的患者，由Tong及其同事报道。这一批儿童中EBS，JEB，DDEB，和RDEB患者的总眼病比例分别是12%，40%，4%，和51%。DDEB患者中只有一例结膜水疱。EBS患者只有临床症状最重的Dowling-Meara亚型有眼科问题，其中12%患角膜缘血管化；其它还有眼睑水疱和角膜擦伤。相比之下，14%的RDEB患者有眼科糜烂反复发作的历史，68%有某种角膜症状（ 糜烂，结疤，角膜翳），8%有上下眼睑外翻的暴露性角膜炎，24%有结膜症状，14%有眼睑水疱。JEB患者中最常见的症状是角膜瘢痕（20%）和暴露性角膜病（33%）。其它各种少见的眼睛症状有弱视，斜视，泪管阻塞，眼睑乳头状瘤，结膜下出血，假性睑裂斑，小眼球症，和带散光的前级白内障。林及其同事报告了洛克菲勒大学（纽约）[Rockefeller University (New York, New York)]从1986年到1993年诊视过的的204名EB患者。亚型和频率的结果与Tong及其同事的报告类似。

    甘斯[Gans]报告了华盛顿大学（密苏里州，圣路易斯）[Washington University (St Louis, Missouri]从1979年到1986年以非 纵贯性方式研究的78名EB患者。最常见的结果是JEB-H患者中55.5%和RDEB患者中52.9%的角膜糜烂。大约四分之一的RDEB患者表现有角膜瘢痕。睑缘炎和眼睑水疱的发生率都是大约五分之一。

    在本研究中，我们介绍了从连续注册到国家EB资料库的3,280名患者研究对象中系统性获得的数据。本 研究反映了世界上 有统计的最大的EB患者团体，和长达16年有条理的临床跟踪。尽管项目最初是按照静态抽样设计的，但多数患者也做了一些纵向数据收集。项目随机选择了大约 整个研究人群的八分之一做每2年一次的预期评估。如前边讨论过，并 在图3表示的，某些EB亚型（特别是JEB-H和三种主要的RDEB亚型）患一些眼表疾病的风险更高。我们进一步通过生命表分析技术说明了这四种严重的 EB亚型患角膜水疱，糜烂和瘢痕的累积风险最高。与之相关，我们量化了这些症状累积风险随时间的变化，并且确认了角膜病变可能在满周岁前就发生。

     加在一起，这些数据显示了每种主要EB亚型的眼表疾病发生的量级。我们记录的眼科疾病的频率和累积风险上的相对差异可以用在临床上以开发对遗传性EB儿童 和成人患者的预期评估和护理更有效的监控措施。考虑到这种疾病的眼表症状的发生数量和临床影响，显而易见眼科检查应该成为遗传性EB整体护理方案中的一个 重要部分。

致谢

略

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